Numero 2 del 2018

Titolo: RUBRICHE- Occhio alla ricerca

Autore: a cura di Andrea Cusumano

Articolo:
La terapia genica
I mezzi d'informazione hanno dato recentemente grande risalto all'applicazione della terapia genica per la cura di alcune patologie oculari fino ad oggi incurabili, ma vediamo in cosa consiste esattamente la terapia genica, quale impatto ha oggigiorno questo approccio terapeutico nel campo dell'oftalmologia e quale potrà avere nel prossimo futuro.
Il nostro patrimonio genetico contiene tutte le "informazioni" necessarie per far funzionare correttamente il nostro organismo e tali informazioni sono "contenute" nel DNA (acido desossiribonucleico) in forma di "codice", dato dalla successione dei nucleotidi, le subunità che costituiscono il DNA. L'informazione genetica viene letta dal macchinario biosintetico delle cellule che produce in questo modo le proteine necessarie alle diverse funzioni biologiche dell'organismo. Il tratto di DNA che contiene l'informazione genetica che codifica per una proteina, e quindi per una funzione biologica, è definita gene. Qualsiasi alterazione che causa la perdita o il danno di un gene, e quindi della relativa proteina/funzione biologica, può determinare l'insorgenza di una patologia.
La terapia genica si ripropone di introdurre nelle cellule di un paziente un "gene terapeutico", ossia una sequenza di DNA esogena in grado di compensare o sostituire una funzione biologica deficitaria o assente. I geni terapeutici vengono inseriti nelle cellule bersaglio del paziente mediante l'ausilio di vettori virali, ossia particelle virali ingegnerizzate, in grado di entrare in modo specifico nelle cellule del paziente senza risultare patogene o immunogeniche.
La terapia genica ha il fine di ristabilire una funzione biologica deficitaria o assente a causa di difetti genetici ereditati o acquisiti, in taluni casi però la terapia genica può mirare a creare una nuova funzione, come ad esempio la capacità di produrre molecole farmacologicamente attive per evitarne la somministrazione continua, soprattutto laddove questa risulta particolarmente scomoda o traumatica per il paziente.
La terapia genica applicata alle patologie oculari è molto promettente poiché l'occhio è un compartimento "isolato" dal resto dell'organismo e pertanto l'introduzione di un vettore virale comporta un rischio piuttosto ridotto di reazioni immunitarie sistemiche.
La somministrazione del vettore virale contenente il gene terapeutico può essere effettuata con diverse metodiche.
Iniezione intravitreale - L'iniezione intravitreale permette di interagire con una relativa limitazione sulla retina, sia sullo strato delle cellule ganglionari sia sugli strati retinici esterni, a causa dell'ostacolo "meccanico" rappresentato dalla membrana limitante interna.
Iniezione sottoretinica - L'iniezione sottoretinica risulta particolarmente indicata nel trattamento delle patologie dei fotorecettori e dell'epitelio pigmentato retinico.
Iniezione sovracoroideale - L'iniezione sovracoroideale è praticata tra la sclera e la coroide e viene eseguita principalmente per le patologie della retina esterna.
Oggigiorno sono all'attivo diversi studi clinici che mirano a valutare l'efficacia e la possibilità d'impiego di determinati geni terapeutici/vettori virali nel trattamento di alcune patologie oculari.
Nella tabella che segue illustriamo in modo semplice e comprensibile come si sviluppa nel tempo una terapia "mirata" per una specifica patologia seguendo le diverse fasi della sperimentazione:
SPERIMENTAZIONE PRECLINICA
Analisi della tossicità del gene terapeutico / vettore virale
Test di laboratorio in vitro e test in vivo su modelli animali
SPERIMENTAZIONE CLINICA
FASE 1
Sperimentazione del gene terapeutico /vettore virale sull'uomo e valutazione della tollerabilità
FASE 2 terapeutico-esplorativo
Valutazione dell'efficacia terapeutica del gene terapeutico / vettore virale
FASE 3 terapeutico-confermatorio

Se la nuova terapia in esame dimostra un'efficacia sufficiente, i dati ottenuti dallo studio clinico vengono sottoposti all'autorità competente per richiedere la registrazione e l'autorizzazione alla commercializzazione.

Qui di seguito riportiamo gli studi clinici ad oggi in fase di sperimentazione attiva per le patologie retiniche eredo-familiari e per la degenerazione maculare legata all'età (AMD).

PATOLOGIA
Retinoschisi legata all'X
FASE SPERIMENTALE
Fase 1/2
PATOLOGIA
AMD atrofica o non-neovascolare
FASE SPERIMENTALE
Fase 1
PATOLOGIA
AMD essudativa o neovascolare
FASE SPERIMENTALE
Fase 1
PATOLOGIA
Coroideremia
FASE SPERIMENTALE
Fase 2
PATOLOGIA
Retinite pigmentosa legata all'X con difetto della Regolatore GTPase
FASE SPERIMENTALE
Fase 1/2
PATOLOGIA
Retinite Pigmentosa con una mutazione nella Retinaldehyde Binding Protein 1 (RLBP1)
FASE SPERIMENTALE
Fase 1/2
PATOLOGIA
Achromatopsia (CNGA3)
FASE SPERIMENTALE
Fase 1/2
PATOLOGIA
Achromatopsia (CNGB3)
FASE SPERIMENTALE
Fase 1/2
PATOLOGIA
Retinoblastoma
FASE SPERIMENTALE
Fase 1
PATOLOGIA
Amaurosi congenita di Leber
Commercializzazione

Tutti gli studi clinici riportati sopra sono in fase di sperimentazione, tranne uno!
Infatti lo scorso dicembre, negli Stati Uniti la FDA ha approvato il trattamento di bambini e adulti affetti da Amaurosi congenita di Leber con il nuovo farmaco LUXTURNA (voritogene neparvovec-rzly), questo avvenimento rappresenta una vera e propria pietra miliare nella storia della terapia delle patologie retiniche eredofamiliari e non solo, poiché LUXTURNA è anche il primo esempio di terapia genica oculare in assoluto.
I pazienti che possono sottoporsi a questa terapia sono quelli che presentano una mutazione biallelica del gene RPE65 associata a distrofia retinica e caratterizzata da un abbassamento della visione che in alcuni pazienti arriva fino a cecità. Il gene RPE65 codifica per una proteina di 65kDa sintetizzata nelle cellule dell'epitelio pigmentato retinico ed essenziale per la conversione del trans-retinolo in 11-cis-retinolo e successivamente in 11-cis-retinale, una reazione chiave del ciclo visivo. In questi pazienti la mutazione del gene RPE65 risulta in una riduzione o nella totale assenza dell'attività della proteina, con conseguente blocco del ciclo visivo e riduzione della visione. LUXTURNA ha lo scopo di inserire nelle cellule retiniche un gene RPE65 sano per ripristinare la produzione di una proteina normale in grado di convertire la luce in segnale elettrico, ristabilendo così il ciclo visivo. LUXTURNA viene somministrato mediante un'iniezione sottoretinica di 0.3 mL di farmaco e il gene terapeutico è trasportato da un adenovirus modificato mediante tecniche ricombinanti del DNA. Il trattamento deve essere effettuato nei due occhi separatamente e il paziente deve assumere dosi di prednisone orale prima e dopo ogni iniezione al fine di evitare una potenziale reazione immunitaria al farmaco.
La Sparks Therapeutics, che ha sviluppato il farmaco, sta lavorando con medici e assicurazioni sanitarie per poter garantire ai pazienti l'accesso a questo prodotto. Possiamo finalmente dire di avere oggi la prima terapia genica per una patologia retinica eredo-familiare e ci auguriamo che questa pietra miliare sia il precursore di tante altre terapie innovative che potranno contrastare questa categoria di patologie che oggi causano gravissime disabilità visive pesando fortemente sulla vita di una grande moltitudine di pazienti.