Numero 6 del 2018

Titolo: RUBRICHE- Occhio alla ricerca

Autore: a cura di Prof. Dr. med. Andrea Cusumano

Articolo:
Sarà Zimura il primo farmaco per curare la malattia di Stargardt?
La malattia di Stargardt è una distrofia retinica ereditaria che colpisce i bambini e gli adolescenti. Nella maggior parte dei casi, questa patologia viene ereditata in modalità autosomica recessiva, ossia le persone che ne sono affette presentano due copie di un gene "difettoso" recessivo e nascono da genitori sani, portatori (per lo più ignari) di una sola copia del gene difettoso. Quando due genitori sono portatori sani di un gene "malato" recessivo, per ogni figlio esiste una probabilità del 25% di essere malato. Più raramente la malattia di Stargardt viene ereditata in modalità autosomica dominante, in questo caso l'individuo malato presenta una sola copia di un gene difettoso dominante ed esiste una probabilità del 50% che il genitore malato trasmetta il gene difettoso dominante - e quindi la malattia - a un figlio.
La malattia di Stargardt di tipo autosomico recessivo (STGD1) è correlata a una mutazione del gene ABCA4, che codifica per una proteina di membrana dei fotorecettori (coni e bastoncelli) responsabile dell'eliminazione dei sottoprodotti che si formano in queste cellule durante il ciclo della visione. Il difetto genetico determina quindi l'accumulo di prodotti di scarto provenienti dai coni e dai bastoncelli al di sotto della parte centrale della retina, la macula, tra l'epitelio pigmentato retinico e la membrana di Bruch. Il materiale di scarto che si accumula sotto la macula è visibile sotto forma di piccole macchie giallastre durante l'esame del fondo dell'occhio e causa un deterioramento progressivo del tessuto retinico e quindi della visione, determinando l'insorgenza, spesso già in età infantile o durante l'adolescenza, di sintomi quali difficoltà a riconoscere i colori (discromatopsia), comparsa di macchie nere nel campo visivo (scotomi) e intolleranza alla luce (fotofobia). La patologia progredisce negli anni fino alla perdita della visione centrale. L'ipovisione causata della malattia di Stargardt sopraggiunge solitamente entro le prime due decadi di vita, più raramente in età più avanzata e comunque mai oltre i 50 anni.
Il decorso della malattia di Stargardt è molto simile a quello della degenerazione maculare legata all'età (AMD) ma colpisce persone molto giovani, per tale motivo essa è spesso nota come degenerazione maculare giovanile.
La malattia di Stargardt è una patologia rara (colpisce circa 1-5 persone su 10.000), tuttavia essa rimane una patologia estremamente rilevante dal punto di vista sociale sia perché risulta fortemente invalidante sia perché colpisce persone molto giovani.
Purtroppo ad oggi per la malattia di Stargardt non esiste una cura efficace e definitiva, tuttavia esistono linee di ricerca che stanno valutando e sperimentando diverse strategie terapeutiche per combattere questa malattia.
Per la malattia di Stargardt di tipo autosomico recessivo (STGD1), la forma più comune di degenerazione maculare di tipo ereditario, è in fase di sviluppo avanzato un farmaco che potrebbe avere importanti risvolti positivi sulla vita di centinaia di migliaia di persone affette dalla patologia. Il nome del farmaco, progettato e prodotto dalla Ophthotec Corporation, è Zimura e il suo principio attivo, avacincaptad pegol, è un inibitore del fattore C5 del sistema del complemento. Diverse ricerche di base hanno dimostrato che il sistema del complemento potrebbe avere un ruolo chiave nel percorso fisiopatologico che conduce all'insorgenza della malattia di Stargardt e si è visto che nei modelli murini di questa patologia l'inibizione dell'attivazione del sistema del complemento ha effetti protettivi nei confronti dei fotorecettori.
Zimura è stato progettato per inibire il fattore del complemento C5 poiché esso è un elemento chiave nella cascata di attivazione del sistema del complemento e, agendo esso a valle di questa cascata di attivazione, l'azione di Zimura risulta efficace indipendentemente dalla via di attivazione del complemento (classica, lectinica dipendente o alternativa). L'inibizione del fattore C5 previene la formazione di frammenti terminali indispensabili, quali C5a e C5b-9, e la conseguente formazione del complesso di attacco alla membrana (MAC:C5b-9), che determina morte cellulare attraverso la distruzione della membrana cellulare.
Ci si aspetta che l'interruzione dell'ultima fase di attivazione del complemento possa avere un beneficio terapeutico nei pazienti affetti da malattia di Stargardt grazie all'inibizione della formazione di inflammasomi e dell'accumulo di complessi che attaccano la membrana (MAC). Il beneficio terapeutico si estrinsicherebbe anche prevenendo la morte cellulare dei coni e dei bastoncelli, con blocco o rallentamento del processo fisiopatologico che genera l'insorgenza della malattia di Stargardt.
Dopo aver superato i primi test di base, il farmaco è ora oggetto di uno studio clinico di fase 2b, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e sham-controllato che valuterà la sicurezza e l'efficacia del principio attivo. Lo studio arruolerà 120 pazienti in più di 30 siti, compreso il Policlinico di Tor Vergata di Roma, diventando uno dei maggiori studi per la cura della STGD1 che siano stati condotti fino ad oggi. I risultati dello studio clinico su Zimura saranno valutati su dati anatomici quali la variazione media del deficit dell'area ellipsoidale misurata mediante spectral domain OCT (SD-OCT) "en face" a 18 mesi dall'inizio del trattamento. I primi dati sono attesi per il 2020.
Questa prospettiva terapeutica si affianca ad altre strategie terapeutiche potenzialmente molto promettenti, quali ad esempio quelle basate sulla terapia genica e sulle cellule staminali, costituendo una valida premessa per il raggiungimento di una cura efficace per i pazienti affetti da questa grave patologia della retina.