Numero 3 del 2020

Titolo: RUBRICHE- Occhio alla ricerca

Autore: a cura di Andrea Cusumano

Articolo:
In arrivo una terapia genica per la retinite pigmentosa legata all'X
È di pochissimi giorni fa l'articolo apparso sulla prestigiosa rivista scientifica Nature Medicine che descrive il primo studio clinico condotto nell'uomo per la cura della retinite pigmentosxs a legata all'X (XLRP) causata da mutazioni del gene RPGR, la forma più comune di retinite pigmentosa di tipo recessivo, che rappresenta l'11% di tutte le forme di retinite pigmentosa ed è caratterizzata da una perdita dei coni e dei bastoncelli che inizia fin dall'età infantile, che determina un progressivo restringimento del campo visivo e grave perdita della visione.
Il termine "retinite pigmentosa" (RP) indica un insieme di patologie retiniche che determinano una degenerazione primaria dei fotorecettori che conduce a importanti danni visivi già in età giovanile, solitamente prima dei 20 anni. La retinite pigmentosa fa parte delle cosiddette patologie retiniche ereditarie (IRDs, dall'inglese Inherited Retinal Diseases), considerate, solo fino a pochi anni fa, prive di ogni speranza di cura. Più di recente, la speranza di cura è arrivata con l'avvento della terapia genica, che si è rivelata un approccio terapeutico estremamente promettente per il trattamento delle patologie retiniche ereditarie.
La terapia genica ha infatti già conquistato risultati eccellenti per la cura della amaurosi congenita di Leber di tipo 2 (LCA2) con la produzione del farmaco Luxturna, applicabile nei pazienti con mutazione di tipo recessivo del gene RPE65 in omozigosi, approvato dalla FDA statunitense nel dicembre 2017. Ora anche per la retinite pigmentosa legata all'X si è finalmente arrivati a risultati tali da permettere di dare il via al primo studio clinico di terapia genica nell'uomo.
Il trial clinico riportato sulla rivista Nature Medicine è un trial clinico di fase 1/2 mirato a determinare la sicurezza del vettore basato su virus adeno-associati (AAV8-coRPGR) somministrato mediante un'unica iniezione sottoretinica effettuata mediante la creazione di un distacco focale controllato (bleb) in corrispondenza della zona foveale, previa somministrazione di prednisolone a partire da due giorni prima dell'intervento. Finalità dello studio clinico anche quella di determinare la dose di farmaco più efficace, gli eventuali eventi avversi, e variazioni nell'acuità visiva, nella microperimetria e nello spessore della retina centrale. Lo studio è stato svolto su 18 pazienti suddivisi in 6 gruppi e seguiti per 6 mesi di follow-up (http://clinicaltrials.gov/:NCT03116113).
Poiché lo studio era uno studio di sicurezza, molti pazienti avevano una degenerazione retinica pronunciata. L'effetto di risposta alla dose del farmaco è stato misurato in termini di recupero di funzionalità visiva negli occhi trattati. L'acuità visiva è stata misurata utilizzando tabelle EDTRS, la sensibilità retinica e il campo visivo mediante microperimetria mesopica (MAIA). I trattamenti con dosi di farmaco più basse non hanno ottenuto miglioramenti sensibili e in tutti l'acuità visiva è tornata pari a quella iniziale (giorno del trattamento) entro 3 mesi dalla somministrazione del farmaco. I trattamenti a dosi medie hanno invece mostrato un miglioramento nella sensibilità retinica e un'inversione di tendenza nella perdita del campo visivo entro 1 mese dal trattamento, e tale risultato è perdurato fino al 6° mese di follow-up. Il miglioramento della qualità visiva e del campo visivo è stato avvertito anche a livello soggettivo. Tali risultati non sono stati registrati per gli occhi non trattati. Tutti i pazienti sono stati monitorati per l'infiammazione intraoculare, una controindicazione insorta comunemente in altri studi clinici di terapia genica applicata alla retina; particolare attenzione è stata posta ai pazienti appartenenti ai gruppi che hanno ricevuto dosi di farmaco maggiori. I pazienti trattati a basse dosi non hanno mostrato segni di infiammazione, mentre quelli che hanno ricevuto dosi più alte hanno mostrato segni di infiammazione di media entità a livello della zona sottoretinica dell'iniezione. Non vi sono stati casi di lesioni coroideali o retiniche, vasculite, edema maculare cistoide o vitreite. Vi è stato un solo caso di uveite anteriore, probabilmente dovuta alla procedura chirurgica, guarito dopo 4 settimane di trattamento topico con steroidi. I casi di infiammazione sottoretinica sono stati risolti mediante somministrazione di cortisone orale entro 6 mesi. Nessuno dei pazienti ha avuto bisogno di un trattamento di immunosoppressione secondario quale quello a base di ciclosporina resosi necessario in altri studi clinici di terapia genica. Nonostante la presenza di infiammazione, alcuni pazienti che hanno ricevuto dosi di farmaco maggiori hanno mostrato un miglioramento dell'acuità visiva a partire da 1 mese dopo il trattamento e fino all'ultimo follow-up di 6 mesi.
Nei 6 mesi di durata dello studio, nei 18 partecipanti si sono verificati 55 eventi avversi non gravi, di cui 35 oculari e 20 non oculari, la maggior parte dei quali sono guariti spontaneamente. Non vi sono stati eventi avversi gravi o eventi di tossicità tali da determinare limiti nelle dosi del farmaco.
A parte l'infiammazione sottoretinica controllabile con terapia steroidea, non vi sono stati problemi conseguenti la somministrazione sottoretinica del vettore AAV8-coRPGR, pertanto possiamo dire che gli obiettivi primari dello studio sono stati raggiunti. I miglioramenti nell'acuità visiva e nel campo visivo, iniziati 1 mese dal trattamento e mantenuti fino all'ultimo follow-up a 6 mesi, indicano un importante risultato per questo primo studio clinico per la cura della retinite pigmentosa.
Ulteriori studi dovranno ampliare i dati e confermare questi risultati positivi, ma ci sembra che gli straordinari risultati raggiunti in questi ultimi anni possano davvero lasciarci ben sperare. Poter offrire presto una cura efficace ai molti giovani afflitti dalla retinite pigmentosa non è più un sogno, ma un evento che aspettiamo con fiducia.