Numero 9 del 2018

Titolo: RUBRICHE- Occhio alla ricerca

Autore: a cura di Prof. Dr. med. Andrea Cusumano

Articolo:
Retinoschisi legata all'X: presto si potrà curare con la terapia genica
La retinoschisi legata all'X (XLRS, dall'inglese X-Linked Retinoschisis) è una patologia eredo-familiare che compare nei primi anni di vita e colpisce la macula, la parte centrale e più importante della retina, determinando la perdita dell'acuità visiva.
La retinoschisi legata all'X colpisce circa 5-20 individui ogni 100.000 nati e, a causa della sua modalità di trasmissione genetica, i pazienti sono prevalentemente di sesso maschile.
La patologia è causata da una mutazione del gene RS1, che codifica per la retinoschisina, una proteina responsabile del mantenimento dell'integrità strutturale della retina. Quando il gene RS1 è mutato la retinoschisina non viene prodotta o è malfunzionante, per cui la retina si sfalda e diventa soggetta a lesioni e rotture retiniche.
Le mutazioni del gene RS1 sono di tipo recessivo, ossia se vi è anche solo una copia "sana" del gene RS1 la patologia non si manifesta. Solitamente in ognuna delle nostre cellule ci sono due copie per ogni gene, ma per il gene RS1 la situazione è diversa, infatti questo gene si trova sul cromosoma X e questo è presente in due copie nelle donne ma in una sola copia negli uomini. Per questo motivo la modalità di trasmissione della retinoschisi è definita legata all'X di tipo recessivo. Questo tipo di ereditarietà implica che nelle donne la presenza di una sola copia "malata" del gene RS1 non le rende sintomatiche ma portatrici sane, mentre negli uomini una sola copia malata del gene RS1 li rende affetti. Perché una donna manifesti la retinoschisi legata all'X è necessario che nel suo genoma siano presenti due copie malate del gene RS1 e questo è un evento molto raro.
Gli uomini affetti da retinoschisi legata all'X ereditano il gene RS1 mutato (e quindi la patologia) dalla madre, che solitamente è portatrice sana (e spesso non sa di esserlo).
Quando un uomo affetto ha dei figli con una donna sana non nascono mai figli affetti, poiché i figli maschi, che ereditano il cromosoma X dalla madre, sono sani, mentre le figlie femmine, che ereditano la copia malata del gene RS1 del padre, sono portatrici sane (non manifestano la patologia ma possono trasmetterla ai loro figli maschi).
Le donne affette sono molto rare poiché possono nascere solo dall'incontro di una donna portatrice (o malata) con un uomo affetto, una circostanza estremamente improbabile data la rarità della mutazione del gene RS1.
In una piccola parte di pazienti affetti da retinoschisi giovanile legata all'X la mutazione non riguarda il gene RS1 e in questi casi la causa genetica che determina la patologia è ancora sconosciuta.
Generalmente nei pazienti affetti da retinoschisi legata all'X il calo dell'acuità visiva si arresta durante l'infanzia o l'adolescenza e il visus può essere piuttosto variabile da caso a caso. Intorno ai 50 o 60 anni si ha però un forte rischio d'insorgenza di complicanze legate alla patologia, in particolare il distacco di retina e le emorragie vitreali, che in alcuni casi possono portare a un grave peggioramento della visione o a cecità legale.
Fino a oggi ai pazienti affetti da retinoschisi legata all'X si poteva proporre solo la riabilitazione, utile per imparare a utilizzare la visione residua e gli strumenti di ausilio per ipovedenti. Il regolare monitoraggio dello stato della retina è raccomandato al fine di prevenire o curare tempestivamente l'insorgenza delle complicanze legate alla patologia.
Fortunatamente i progressi in campo medico e scientifico hanno aperto la strada a diverse nuove tecniche terapeutiche potenzialmente in grado di curare le patologie eredo-familiari dell'occhio, rimaste fino ad ora incurabili. Una tra le tecniche d'avanguardia più promettenti è la terapia genica, che consente di introdurre nelle cellule di un paziente una copia sana del gene mutato che causa la sua patologia.
Negli ultimi anni sono state effettuate numerose ricerche basate sulla terapia genica, e proprio a dicembre del 2017 è stata approvata la prima cura basata sulla terapia genica (Luxturna) per l'amaurosi congenita di Leber, un'importante patologia retinica eredo-familiare.
La forma di retinoschisi legata all'X che dipende da una mutazione del gene RS1 è una malattia monogenica, ossia essa è determinata da mutazioni a carico di un unico gene, e per questo motivo è un'ottima candidata per la terapia genica, e i risultati di diversi studi pre-clinici, che hanno dimostrato che l'inserimento di una copia sana del gene RS1 in modelli murini della XLRS determina la reversibilità del danno retinico e il ripristino della funzionalità visiva, hanno permesso di dare il via già nel 2015 a un importante studio clinico per valutare la sicurezza e l'efficacia della terapia genica per la XLRS sull'uomo. In questo studio si prevede l'arruolamento anche di pazienti in età infantile, a partire dall'età di 6 anni in su, ed è proprio da questi partecipanti allo studio che ci si attende una risposta terapeutica maggiore.
Lo studio clinico basato sulla terapia genica per la retinoschisi legata all'X nell'uomo rappresenta un passo davvero molto importante per le prospettive terapeutiche di questa forma di patologia maculare. Ci auguriamo che la XLRS diventi la seconda malattia retinica ereditaria trattabile mediante terapia genica e che anche per essa, così oggi già per l'amaurosi congenita di Leber, potremo avere a breve l'approvazione di un farmaco sicuro ed efficace.

I lettori che desiderano porre delle domande di chiarimento o di approfondimento al Prof. Cusumano, possono scrivere direttamente all'indirizzo occhioallaricerca@uiciechi.it e il Prof. Andrea Cusumano risponderà su queste pagine.