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Il Progresso

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Numero 5 del 2020

Titolo: Scienza- Nuovi potenti antibiotici scoperti con l'intelligenza artificiale

Autore: Jo Marchant


Articolo:
(tratto da «Nature», su «Lescienze.it» del 27 febbraio 2020)
Un innovativo approccio di apprendimento automatico ha identificato, in un insieme di oltre 100 milioni di molecole, nuovi tipi di potenti antibiotici, uno dei quali agisce contro un'ampia gamma di batteri, tra cui quello che causa la tubercolosi e ceppi considerati non trattabili. I ricercatori dicono che l'antibiotico, chiamato halicina, è il primo a essere scoperto con l'intelligenza artificiale (Ia). Anche se già in passato è stata usata in alcune fasi del processo di scoperta dell'antibiotico, dicono che è la prima volta che l'Ia ha identificato nuovi tipi di antibiotici partendo da zero, senza utilizzare alcuna ipotesi umana precedente. Il lavoro, condotto da Jim Collins, esperto di biologia sintetica del Massachusetts Institute of Technology di Cambridge, è pubblicato su «Cell». Lo studio è notevole, dichiara Jacob Durrant, biologo computazionale dell'Università di Pittsburgh, in Pennsylvania. Il gruppo non si è limitato a identificare le molecole candidate, ma ha anche messo alla prova le più promettenti in test su animali, afferma il ricercatore. L'approccio potrebbe essere applicato anche ad altri tipi di farmaci, come quelli usati per il trattamento del cancro o delle malattie neurodegenerative, dice. La resistenza batterica agli antibiotici sta aumentando drammaticamente in tutto il mondo, e i ricercatori prevedono che, se non vengono sviluppati urgentemente nuovi farmaci, le infezioni resistenti potrebbero uccidere dieci milioni di persone all'anno entro il 2050. Ma negli ultimi decenni, la scoperta e l'approvazione normativa di nuovi antibiotici è rallentata. «Si continuano a trovare le stesse molecole più e più volte», dice Collins. «Abbiamo bisogno di nuovi farmaci con nuovi meccanismi d'azione».
Senza ipotesi di partenza
Collins e il suo gruppo hanno sviluppato una rete neurale - un algoritmo di Ia ispirato all'architettura del cervello - che impara le proprietà delle molecole atomo per atomo. Hanno addestrato la rete neurale a individuare le molecole che inibiscono la crescita del batterio Escherichia coli in un insieme di 2335 molecole di cui era nota l'attività antibatterica, tra cui circa 300 antibiotici approvati e 800 prodotti naturali da fonti vegetali, animali e microbiche. L'algoritmo impara a prevedere la funzione molecolare senza partire da alcuna ipotesi su come funzionano i farmaci e senza che i gruppi chimici siano classificati, spiega Regina Barzilay, ricercatrice di Ia del Mit e coautrice dello studio. «Di conseguenza, il modello può imparare nuovi schemi sconosciuti agli esperti umani». Una volta addestrato il modello, i ricercatori lo hanno usato per esaminare una libreria di molecole chiamata Drug Repurposing Hub, che contiene circa 6000 molecole in fase di studio per malattie umane. Hanno poi chiesto al modello di prevedere quale sarebbe stata efficace contro l'E. coli, e di mostrare solo le molecole che avevano un aspetto diverso dagli antibiotici convenzionali. Tra i risultati ottenuti, i ricercatori hanno selezionato circa 100 molecole candidate da sottoporre a test fisici. Una di queste, una molecola in fase di studio per la cura del diabete, si è rivelata un potente antibiotico, che hanno chiamato halicina, da Hal, il computer intelligente del film 2001: Odissea nello spazio. Nei test sui topi, la molecola era attiva contro un ampio spettro di agenti patogeni, tra cui un ceppo di Clostridioides difficile, e uno di Acinetobacter baumannii che è «panresistente» e contro il quale servono urgentemente nuovi antibiotici.
Blocco protonico
Gli antibiotici funzionano attraverso una serie di meccanismi, come il blocco degli enzimi coinvolti nella biosintesi delle membrane cellulari, la riparazione del Dna o la sintesi delle proteine. Ma il meccanismo dell'halicina non è convenzionale: interrompe il flusso di protoni attraverso la membrana cellulare. Nei test iniziali sugli animali, ha mostrato anche di avere bassa tossicità e di non produrre antibiotico-resistenza. Negli esperimenti, in genere la resistenza ad altri composti antibiotici si manifesta in un giorno o due, dice Collins. «Ma anche dopo 30 giorni di questi test non abbiamo visto alcuna resistenza contro l'halicina». Il team ha quindi vagliato più di 107 milioni di strutture molecolari in un database chiamato Zinc15. Da una lista ristretta di 23, i test fisici ne hanno identificate otto con attività antibatterica. Due di queste avevano una potente attività contro una vasta gamma di agenti patogeni e potevano sopraffare anche i ceppi di E. coli resistenti agli antibiotici. Lo studio è «un grande esempio della crescente quantità di lavori che utilizzano metodi computazionali per scoprire e prevedere le proprietà di potenziali farmaci», dice Bob Murphy, biologo computazionale della Carnegie Mellon University di Pittsburgh, osservando che in precedenza erano già stati sviluppati metodi di Ia per scavare in enormi database di geni e metaboliti allo scopo di identificare tipi di molecole che potrebbero includere nuovi antibiotici. Ma Collins e il suo team dicono che il loro approccio è diverso: invece di cercare strutture specifiche o classi molecolari, stanno addestrando la loro rete neurale a cercare molecole con una particolare attività. Il gruppo spera ora di collaborare con un gruppo o un'azienda esterni per far entrare l'halicina nei test clinici. Inoltre, intende ampliare questo approccio per trovare altri nuovi antibiotici e progettare molecole partendo da zero. Barzilay dice che il loro ultimo lavoro è una dimostrazione di fattibilità. «Questo studio mette tutto insieme e dimostra che cosa può fare».



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